Nobel de Medicina: la revolución de la inmunoterapia en el cáncer

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Por Gabriel Adrián Rabinovich y Ada Gabriela Blidner (*)- La mirada de dos especialistas argentinos sobre los avances por los que fueron distinguidos los doctores James P. Allison y Tasuku Honjo.

Este lunes, la Fundación del Premio Nobel a través de la designación de la Asamblea del Premio Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo, designaron como ganadores del prestigioso galardón en Medicina o Fisiología del 2018 a los doctores James P. Allison y Tasuku Honjo por su descubrimiento de terapias contra el cáncer basadas en la inhibición de la regulación negativa del sistema inmunológico.

Los investigadores descubrieron nuevos mecanismos moleculares que explican por qué los tumores logran escapar a las defensas del organismo y crecer y, a partir de este conocimiento de ciencia básica, se lograron establecer exitosas terapias contra el cáncer que permiten actualmente tratar pacientes que antes no poseían tratamiento eficaz.

James Allison, uno de los dos ganadores del Premio Nobel de Medicina. (AFP)

James Allison, uno de los dos ganadores del Premio Nobel de Medicina. (AFP)

Relevancia actual del descubrimiento

El cáncer es una enfermedad que afecta a millones de personas en el mundo. Según las últimas estadísticas realizadas en 2012, 8,2 millones de personas mueren por año de esta afección. Argentina se encuentra entre los países con tasa media alta, con 117 muertes por cáncer cada 100.000 habitantes.

Los doctores Allison y Honjo encontraron una revolucionaria forma de entender y tratar al cáncer, introduciendo al catálogo de terapias disponibles, la posibilidad de estimular las defensas (sistema inmunológico) del paciente para atacar al tumor.

Cómo funciona la inmunoterapia, que revoluciona el tratamiento contra el cáncer

¿Qué es el sistema inmunológico?

El sistema inmunológico está compuesto por una orquesta sincronizada de células y moléculas que constituyen nuestras defensas. Son las que evitan que nos enfermemos y aquellas que se activan cuando efectivamente somos infectados por algún virus, bacteria, hongo o parásito (patógenos). Nuestro sistema inmunológico se ha desarrollado y seleccionado durante millones de años para reconocer aquello que es extraño y diferenciarlo de lo propio (componentes propios de nuestro organismo). Esto permite que podamos defendernos de agentes nocivos sin dañar células de nuestros tejidos.

Nuestras defensas cuentan con células que están preparadas para orquestar rápidamente una respuesta de defensa frente al ingreso o aparición de un agente extraño potencialmente peligroso. Por otro lado, hay otro tipo de células más especializadas, los linfocitos, que son las responsables de reconocer proteínas extrañas en forma específica y de este modo erradicar infecciones y frenar el desarrollo de tu tumores.

Tasuku Honjo, uno de los dos ganadores del Nobel de Medicina. (AP)

Tasuku Honjo, uno de los dos ganadores del Nobel de Medicina. (AP)

¿Se puede educar a nuestras defensas para eliminar al cáncer?

La estimulación del sistema inmunológico para el tratamiento contra el cáncer tiene sus orígenes hacia finales del siglo XIX. Fue gracias al médico norteamericano William Coley, quien a pesar de no comprender aún los fundamentos de las defensas anti-tumorales, utilizaba toxinas derivadas de las bacterias Streptococcus erysipelas y Bacillus prodigiosus para el tratamiento de un tipo de sarcoma inoperable. A pesar de desconocer los mecanismos subyacentes a este tratamiento, es claro que la inflamación local producida por estas toxinas fue suficiente para reactivar la respuesta inmunológica y eliminar el tumor. Estos primeros estudios, sentaron las bases de lo que en la actualidad se considera una revolución en el tratamiento del cáncer.

En busca de una curaRESPUESTA INMUNITARIAPUNTOS DE CONTROLLos linfocitos T son un tipo de glóbulo blanco que se especializa en atacar todo lo que el cuerpo sea capaz de reconocer como amenaza.Los nuevos laureados al Nobel participaron en el descubrimiento de los procesos que regulan la acción de los linfocitos T.INMUNOTERAPIALos laureados identificaron dos “puntos de control” diferentes, las proteínas PD-1 y CTLA-4. Ambas frenan la respuesta frente al cáncer.La terapia se basa en anular las proteínas de esos “puntos de control” y así desbloquear la respuesta inmune hacia las células de los tumores.Los linfocitos T tienen “receptores” de ciertasproteínas que frenan su acción. Algunos tumores tienen esas proteínas que bloquean el ataque.Antígenodel tumorReceptordel antígenoCéluladel tumorLinfocitoTEl linfocito T reconoce marcadores químicos llamados antígenos. Esto le permite detectar la amenaza, como por ejemplo un tumor, y atacarla.Anulación de laproteína bloqueadoraAnulacióndel “puntode control”“Punto de control”ProteínabloqueadoraCéluladel tumorLinfocitoTFuente NOBELPRIZE.ORG I NATIONAL CANCER INSTITUTECLARÍNCéluladel tumorLinfocitoT

En 1909 Paul Ehrlich predijo que el sistema inmunológico podría prevenir la aparición de cánceres que, de otra manera, serían mucho más frecuentes. Esta idea fue retomada por F. Macfarlane-Burnet y Lewis Thomas quienes propusieron que las células tumorales podían ser discriminadas de células normales en función de la expresión de moléculas extrañas capaces de generar una respuesta anti-tumoral eficiente. Finalmente, Lewis Thomas y F. MacFarlane Burnet propusieron la teoría de “Inmunovigilancia tumoral”, la cual sugiere la presencia de linfocitos que constantemente circulan por nuestro organismo e inspeccionan los tejidos en busca de células transformadas.

¿Pero qué es una célula transformada? El cáncer es una enfermedad que comienza con la acumulación de alteraciones (derivadas de la acción de radiaciones ultravioletas, productos del tabaquismo, mutaciones hereditarias o aleatorias) en células, las cuales comienzan a crecer y reproducirse en forma desmedida generando la presencia de un tumor. Estas alteraciones, en su gran mayoría, pueden ser reconocidas por nuestros linfocitos, del mismo modo que pueden reconocer un virus o una bacteria que nos infecta.

Esta es la razón por la cual es posible activar a nuestras defensas para eliminar un tumor. Porque el tumor está formado por células “diferentes” que pueden ser reconocidas y eliminadas por nuestros linfocitos.

James Allison, uno de los dos ganadores del Premio Nobel de Medicina. (AFP)

James Allison, uno de los dos ganadores del Premio Nobel de Medicina. (AFP)

¿Entonces por qué existe el cáncer?

Lamentablemente la gran cantidad de mutaciones que se acumulan en los tumores permiten que estos se adapten rápidamente y seleccionen variantes agresivas que escapen a nuestras defensas. Estos mecanismos llamados “de escape” incluyen un sinnúmero de estrategias que generan que el tumor sea invisible para estos linfocitos y pueda crecer e invadir nuevos órganos (proceso de metástasis).

Aceleradores y frenos del sistema inmunológico

Para lograr que se activen nuestras defensas son necesarios varios pasos. El primero implica el encuentro de células particulares de nuestro sistema inmunológico, llamadas células dendríticas con la célula tumoral transformada. Una vez que se reconoce esta célula tumoral, la célula dendrítica capta estas moléculas extrañas del tumor, viaja a los ganglios donde se encuentran con los linfocitos y le presentan la molécula extraña para que este linfocito la reconozca y se active. Pero la activación de este linfocito es aún más compleja, ya que necesita además de reconocer la molécula extraña, un acelerador. Así como cuando manejamos un auto, el embrague es la primera señal de que el auto debe avanzar, pero sólo logramos hacerlo cuando presionamos el acelerador. El embrague es entonces la proteína extraña y el acelerador son otras proteínas presentes en la membrana del linfocito que le avisan que debe activarse, migrar al sitio donde está localizado el tumor y eliminarlo. Estos aceleradores se llaman “moléculas co-estimuladoras” porque ayudan a estimular nuestras defensas.

Pero de la misma manera que en un semáforo en rojo debemos frenar el auto, los linfocitos deben poder apagarse una vez que cumplieron su función y para ello poseen otras proteínas en su superficie llamadas moléculas inhibitorias. Las moléculas descubiertas por los doctores Allison y Honjo son dos ejemplos de moléculas inhibitorias de los linfocitos y poseen un rol fundamental en el escape del tumor de nuestras defensas.

Breve resumen del descubrimiento: CTLA-4

Durante los años 90, James Allison junto a su equipo de la Universidad de California, Berkeley, estudió la molécula inhibitoria CTLA-4.

Si bien no fue el único grupo que encontró la importancia de esta molécula para frenar a los linfocitos, él fue el primero que fabricó un anticuerpo que bloqueaba la función de esta proteína con el fin de estimular los linfocitos anti-tumorales. En 1994 realizaron el primer experimento con ratones a partir de los cuales observó una reducción importantísima del tumor cuando eran tratados con el anticuerpo, el cual bloqueaba la acción inhibitoria de CTLA-4 sobre los linfocitos de los animales, estimulando sus defensas para atacar el tumor.

James Allison, uno de los dos ganadores del Premio Nobel de Medicina. (AP)

James Allison, uno de los dos ganadores del Premio Nobel de Medicina. (AP)

 

Al comienzo de este descubrimiento, fruto de la ciencia básica, Allison invirtió muchísima energía para llevar a la clínica y convertir su descubrimiento en una terapia para los pacientes. En 2010 emergieron prometedores resultados de los ensayos clínicos en pacientes con melanoma avanzado (un tipo agresivo de cáncer de piel), en los cuales se observaron impresionantes respuestas en un grupo de pacientes y en un pequeño porcentaje, la desaparición del tumor. Estos resultados nunca habían sido vistos en pacientes con melanoma avanzado, por lo que la comunidad médica y científica entendió que una nueva era en la terapia del cáncer estaba comenzando: la era de la inmunoterapia.

PD-1

En 1992, el investigador japonés, Tasuku Honjo descubrió el receptor PD-1 y su participación en el proceso de muerte celular programada en los linfocitos T. Al igual que CTLA-4, la molécula descubierta por Allison, Honjo descubrió que PD-1 era otro freno presente en la superficie de los linfocitos.

Tasuku Honjo, uno de los dos ganadores del Nobel de Medicina. (AP)

Tasuku Honjo, uno de los dos ganadores del Nobel de Medicina. (AP)

 

A principios del año 2000, en colaboración con el laboratorio del Dr. Honjo, los investigadores Arlene Sharpe, Gordon Freeman y Lieping Chen lograron cerrar el círculo al descubrir los dos ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2. Estas moléculas están presentes en la superficie de las células tumorales y funcionan como el pie que pisa el freno para desactivar a los linfocitos cuando estos llegan al tumor, evitando así que lo eliminen. Pronto descubrieron que el bloqueo de esta molécula en ratones funcionaba en modelos experimentales. Gracias a estos prometedores resultados de laboratorio y al puntapié inicial del éxito observado en pacientes con el bloqueo de CTLA-4, no se tardó mucho en comenzar ensayos clínicos probando la efectividad del bloqueo de PD-1 en pacientes con melanoma avanzado.

Estado actual de la inmunoterapia en cáncer

La utilización de anticuerpos monoclonales neutralizantes contra CTLA-4 fue aprobada por la FDA (Food and Drug Administration de los Estados Unidos) en 2011 para el tratamiento de melanoma metástasico. Si bien esta terapia fue exitosa sólo en un 30% de los pacientes, las respuestas obtenidas en aquellos pacientes que sí respondieron fueron duraderas. De hecho, aproximadamente 22% de los pacientes se mantuvieron libres de enfermedad por 10 años.

En 2014 se aprobó por primera vez el uso de anticuerpos bloqueantes de PD-1 en pacientes con melanoma avanzado, un año después, merced a la excelente respuesta en pacientes con melanoma, fue aprobado para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y carcinoma renal metastásico, en 2016 comenzó a utilizarse en cáncer de cabeza y cuello y linfoma de Hodgkin; y en 2017 se sumaron el carcinoma urotelial, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular y todos aquellos tumores sólidos que presenten inestabilidad de microsatélites o errores en la maquinaria de reparación del ADN.

En 2018 se extendió su uso a otra clase de linfomas y en el mismo día que fueron nombrados Allison y Honjo premios nóbeles, el bloqueo de PD-1 fue aprobado para carcinoma de piel escamoso.

Por otro lado, el bloqueo de PD-L1, el ligando presente en las células tumorales, fue aprobado en 2016 para el tratamiento de tumores uroteliales y de vejiga y ciertos tipos de cáncer de pulmón. Si bien esta terapia tuvo tasas duraderas de respuestas en pacientes que de otra manera no tendrían opciones terapéuticas tan eficaces, el porcentaje de pacientes que responden es de aproximadamente 30% (incluyendo algunas tasas superiores).

Si bien CTLA-4 ( la proteína descubierta por Allison) y PD-1 (la proteína identificada por Honjo), son ambas moléculas inhibitorias que frenan la activación de los linfocitos y paralizan las defensas contra el tumor, cada un actúa a través de mecanismos diferentes para ejercer su función. En este contexto, en estudios recientes se investigó el bloqueo conjunto de estas moléculas para mejorar la respuesta en los pacientes con distintos tipos de cáncer. En 2016 esta combinación fue aprobada para melanoma y en 2018 para cáncer renal y colon.

En este sentido, el presente y futuro de las inmunoterapias se basa en dilucidar nuevos mecanismos que utiliza el tumor para escapar del sistema inmunológico y ensayar su bloqueo como combinación con alguna de las moléculas descriptas (CTLA-4 o PD-1) u otras estrategias antitumorales como terapias blanco, quimioterapia, radioterapia y terapia anti-angiogénica. Para ello es fundamental el estudio preciso y personalizado de los mecanismos de escape que utiliza cada tumor y de este modo diseñar la/s terapia/s que mejor se adapten a las necesidades de cada paciente a los fines de potenciar su respuesta inmunológica en forma específica.

Los descubrimientos de Allison y Honjo, fruto de la investigación de mecanismos fundamentales de la respuesta inmunológica, han permitido prolongar la vida y mejorar la calidad de vida de un enorme número de pacientes y vislumbrar un horizonte más optimista en el tratamiento de estas enfermedades, enfatizando la importancia de la llamada ‘ciencia básica o fundamental’ como camino ineludible, para la transferencia de conocimientos de impacto social.

(*) Laboratorio de Inmunopatología, Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) y Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires.

 

Fuente: Clarín

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