El vínculo endócrino y metabólico de COVID-19

Autor/a: Stefan R. Bornstein, Rinkoo Dalan, David Hopkins, Geltrude Mingrone & Bernhard O. Boehm Fuente: Nature Reviews Endocrinology (2020) https://doi.org/10.1038/s41574-020-0353-9 Endocrine and metabolic link to coronavirus infection.
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Intramed.net– Los médicos deben garantizar un control metabólico temprano y completo para todos los pacientes afectados por COVID-19.

La diabetes mellitus tipo 2 y la hipertensión son las comorbilidades más comunes en pacientes con infecciones por coronavirus. La evidencia emergente demuestra un importante vínculo mecanístico metabólico y endocrino directo con el proceso de la enfermedad viral.

Los médicos deben garantizar un control metabólico temprano y completo para todos los pacientes afectados por COVID-19.

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) parece ser un factor de riesgo para contraer la nueva infección por coronavirus. De hecho, la DM2 y la hipertensión arterial se han identificado como las comorbilidades más comunes para otras infecciones por coronavirus, como el síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) 1.

Según varios informes, incluidos los de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), los pacientes con DM2 y el síndrome metabólico podrían tener un riesgo de muerte hasta diez veces mayor cuando contraen COVID-19 (informes de coronavirus de los CDC). Aunque la DM2 y el síndrome metabólico aumentan el riesgo de síntomas más severos y mortalidad en muchas enfermedades infecciosas, hay algunos aspectos mecanicistas específicos adicionales en las infecciones por coronavirus que requieren consideración por separado, lo que tendrá consecuencias clínicas para un mejor manejo de los pacientes gravemente afectados.

La hiperglucemia y el diagnóstico de DM2 son predictores independientes de mortalidad y morbilidad en pacientes con SRAS1. Este hallazgo podría deberse a que estos pacientes tienen un estado de inflamación metabólica que los predispone a una liberación aumentada de citocinas. Para COVID-19, una tormenta de citoquinas (es decir, niveles muy elevados de citocinas inflamatorias) se ha implicado con la falla multiorgánica en pacientes con enfermedad grave3.

La inflamación metabólica también comprometerá el sistema inmunitario, reduciendo la capacidad del cuerpo para combatir la infección, perjudicando el proceso de curación y prolongando la recuperación.

Un modelo animal demostró que la DM2 comórbida da como resultado una desregulación inmune y aumenta la gravedad de la enfermedad después de la infección por MERS-CoV2. En este trabajo, los ratones diabéticos que expresan el DPP4 humano (que resulta en la susceptibilidad a MERS-CoV) exhibieron un perfil alterado de citocinas, con una mayor expresión de IL-17α después de la infección.

Estos datos respaldan la hipótesis de que la combinación de la infección por coronavirus y la DM2 desencadena una respuesta inmunitaria desregulada, lo que resulta en una patología pulmonar más agravada y prolongada2.

Un enlace endócrino directo

El coronavirus SARS-CoV-2 (que causa COVID-19) ingresa a las células humanas a través de la glicoproteína de la punta de la envoltura, que también es responsable de la transmisión de huésped a huésped4. Esta glicoproteína, que se encuentra en la superficie del virus, se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2; ubicada en las células humanas) para ingresar a la célula. Además, se requiere la serina proteasa celular TMPRSS2 para cebar la entrada viral a través de ACE24.

En el sistema respiratorio, ACE2 tiene la función de degradar la angiotensina II en angiotensina 1–7 y actúa como un punto regulador clave para el sistema de angiotensina. Cuando aumenta la actividad de ACE1 y se inhibe la ACE2, la angiotensina II intacta actúa a través del receptor de angiotensina 1 (AT1R) o AT2R para ejercer respuestas proinflamatorias y estimular la secreción de aldosterona; estos efectos no solo aumentan la presión arterial y potencialmente causan hipocalemia, sino que también aumentan la permeabilidad vascular localmente, aumentando el riesgo de síndrome de dificultad respiratoria.

Por el contrario, la angiotensina 1-7 actúa sobre la vía del receptor Mas, lo que conduce a respuestas antiinflamatorias y antifibróticas que serían favorables para la recuperación de pacientes con COVID-195. Se podría postular que las personas con COVID-19 más grave tienen un desequilibrio en la activación de estas vías, con un aumento en la activación de AT1R y AT2R, que podría ser el caso en T2DM, hipertensión y estados resistentes a la insulina.

Un enlace metabólico directo

Además de un vínculo entre la infección por coronavirus y la hipertensión arterial, parece haber un vínculo directo con la diabetes tipo 2

En el páncreas, la unión del coronavirus del SARS (SARS-CoV, que causa el SARS) a su receptor, ACE2, daña los islotes y reduce la liberación de insulina6.

En un estudio, los pacientes con SARS que no tenían antecedentes de DM2 y no recibieron tratamiento con esteroides se compararon con sus hermanos sanos durante un período de seguimiento de 3 años. Más del 50% de los pacientes en el estudio se volvieron diabéticos durante la hospitalización por la infección por SARS-CoV. Después de 3 años de recuperación de la infección viral, solo el 5% de los pacientes permanecieron diabéticos6.

A medida que el páncreas endócrino humano expresa ACE2, el coronavirus puede ingresar a los islotes y causar una disfunción aguda de las células β, lo que conduce a hiperglucemia aguda y T2DM6 transitoria.

Más importante aún, la evidencia en ratones diabéticos demostró que los niveles de actividad de ACE2 aumentaron en el páncreas7. Este hallazgo sugiere que los pacientes con DM2 podrían ser particularmente vulnerables a una infección por coronavirus. Del mismo modo, la DM2 induce la expresión de enzimas convertidoras de angiotensina en otros tejidos, incluidos el pulmón, el hígado y el corazón7, lo que explica por qué la DM2 puede contribuir mecánicamente a la falla multiorgánica en las infecciones por SARS-CoV.

Consecuencias clínicas inmediatas

Con base en los datos discutidos aquí, es evidente que el control metabólico óptimo de la DM2 y los parámetros metabólicos asociados en pacientes con COVID-19 es obligatorio.

Esto no solo es relevante debido al peligro obvio y al mayor riesgo de complicaciones para los pacientes con DM2 y una enfermedad infecciosa grave, sino también porque este enfoque podría ayudar al tratamiento de todos los pacientes con COVID-19.

Los medicamentos antidiabéticos, como los agonistas de GLP1, que mejoran la función metabólica e inducen la actividad de las vías protectoras del receptor ACE2 podrían tener la ventaja de mejorar el metabolismo de la glucosa y la presión arterial, y también evitar que los coronavirus entren en las células como resultado de la unión competitiva a ACE2.  Este efecto podría ayudar a proteger y restaurar la función pulmonar5.

Del mismo modo, el tratamiento temprano con bloqueadores de los receptores de angiotensina II (como losartán o telmisartán) o, más directamente, ACE2 recombinante, podría ser útil para mejorar el sistema ACE2 y Mas con preferencia a las vías mediadas por los receptores de angiotensina. Este enfoque permitiría la combinación de un efecto antidiabético, antiinflamatorio y antiviral.Finalmente, el inhibidor sintético de la proteasa camustat, que bloquea la serina proteasa TMPRSS2 requerida para la entrada del coronavirus mediado por ACE2 en las células4, también revierte la dislipidemia y la hiperglucemia 8.El intrigante vínculo entre las infecciones por coronavirus y estas vías endóocrinas y metabólicas tendrá un efecto importante en el tratamiento médico general de COVID-19 grave.

Los glucocorticoides que han sido útiles en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda podrían no estar indicados en pacientes con infección por coronavirus.

Los glucocorticoides no solo agravan el control metabólico, sino que también atenúan la angiotensina 1-7 y la expresión del receptor Mas (9). Por lo tanto, podrían tener un papel limitado en el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Por el contrario, el fármaco antirreumático hidroxicloroquina, que ahora se usa ampliamente en muchos centros de todo el mundo que tratan a pacientes con COVID-19, también ha despertado interés como una posible intervención terapéutica para pacientes con DM210. En este punto, no está claro si la hidroxicloroquina además de los medicamentos antiinflamatorios y antidiabéticos también interferirá directamente con las vías coronavirus-ACE2.

ConclusionesCOVID-19 no es principalmente una enfermedad metabólica, pero el control metabólico de la glucosa, los niveles de lípidos y la presión arterial son clave en estos pacientes.
 Este enfoque es importante para abordar las complicaciones metabólicas y cardiovasculares bien establecidas de esta comorbilidad primaria.
 Además, el control efectivo de estos parámetros metabólicos podría representar un enfoque específico y mecanicista para prevenir y mejorar los efectos agudos de este virus al reducir la respuesta inflamatoria local y bloquear su entrada en las células.

Referencias bibliográficas

  1. Yang, J. K. et al. Plasma glucose levels and diabetes are independent predictors for mortality and morbidity in patients with SARS. Diabet. Med. 23, 623–628 (2006).
  2. Kulcsar, K. A., Coleman, C. M., Beck, S. E. & Frieman, M. B. Comorbid diabetes results in immune dysregulation and enhanced disease severity following MERS-CoV infection. JCI Insight. 4, 131774 (2019).
  3. Mehta, D. et al. Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0 (2020).
  4. Hoffmann, M. et al. SARS-CoV-2 Cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.05 (2020).
  5. Simões e Silva, A. C., Silveira, K. D., Ferreira, A. J. & Teixeira, M. M. ACE2, angiotensin-(1–7) and Mas receptor axis in inflammation and fibrosis. Br. J. Pharmacol. 169, 477–492 (2013).
  6. Yang, J. K., Lin, S. S., Ji, X. J. & Guo, L. M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 47, 193–199 (2010).
  7. Roca-Ho, H., Riera, M., Palau, V., Pascual, J. & Soler, M. J. Characterization of ACE and ACE2 expression within different organs of the NOD mouse. Int. J. Mol. Sci. 18, E563 (2017).
  8. Jia, D., Taguchi, M. & Otsuki, M. Synthetic protease inhibitor camostat prevents and reverses dyslipidemia, insulin secretory defects, and histological abnormalities of the pancreas in genetically obese and diabetic rats. Metabolism. 54, 619–627 (2005).
  9. Marshall, A. C. et al. Betamethasone exposure attenuates angiotensin-(1–7)-Mas receptor expression in the dorsal medulla of adult sheep. Peptides 44, 25–31 (2013).
  10. Gupta, A. Real-world clinical effectiveness and tolerability of hydroxychloroquine 400 mg in uncontrolled type 2 diabetes subjects who are not willing to initiate insulin therapy (HYQ-Real-World Study). Curr. Diabetes Rev. 15, 510–519 (2019).


Autor/a: Stefan R. Bornstein, Rinkoo Dalan, David Hopkins, Geltrude Mingrone & Bernhard O. Boehm  Fuente: Nature Reviews Endocrinology (2020) https://doi.org/10.1038/s41574-020-0353-9 Endocrine and metabolic link to coronavirus infection