MARIHUANA E INMUNIDAD

Por Elvira Covini, Andrea Márquez López Mato

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El presente trabajo tiene como objetivo la revisión y actualización de los efectos de la marihuana sobre el sistema inmune.

Como introducción consignemos que la correlación entre los cannabinoides, y el sistema inmunológico comenzó a estudiarse alrededor de 1970. En ese entonces ya se pensaba que el consumo de marihuana llevaba a una mayor predisposición de infecciones y que podía llegar a producir alergias, pero por otro lado se proponían que el consumo de cannabis prevenía la aparición de carcinomas. Revisemos las publicaciones desde ese entonces a la actualidad, a este respecto.

En 1974, Gupta, Grieco y Cushman, compararon la inmunidad de fumadores crónicos de marihuana  y  de no fumadores, observando que la formación de rosetas de células T disminuían en los fumadores en comparación con los no fumadores. No vieron diferencias en linfocitos B. Por esto postularon un efecto selectivo sobre las células inmunidad, con disbalance entre cel B y T.

En la misma época, Schwartzfarb, Needle y Chavez-Chase evaluaron la habilidad para migrar de los leucocitos luego de la exposición a THC, con el resultado de que el mismo la inhibe en forma ostensible..

Blanco, Brin y Janicki obtuvieron linfocitos de sangre periférica de 12 personas sanas, fumadoras de marihuana de larga data y evaluaron la respuesta blastogénica de los mismo in vitro, por medio de la captación de  3H-timidina luego ser estimulados. Las respuestas de los linfocitos de los fumadores de marihuana no fueron significativamente diferentes de los que no fumaban la droga.

Consignemos, entonces que en estudios preliminares, los resultados presentan conclusiones confusas pero queda explicito que los canabinoides presentan algún tipo de influencia en la inmunidad.

Rosenkrantz, Miller y Esber, en 1975,  con el fin de determinar el efecto de la TCH  en las fases inductiva y productiva de la respuesta inmune primaria,  inmunizaron ratas con una sola dosis intraperitoneal de eritrocitos de oveja durante, antes y después de la administración de THC. Mostraron que tras una dosis de 10 mg / kg, el THC disminuye la respuesta inmune primaria de un 33 a un 40% y la fase inductiva de un 48 a 78%. La fase productiva se redujo de un 26 a 59 % pero solo con dosis más altas .

Algunos años más tarde, Nahas midió  la captación de  3H-timidina en los linfocitos humanos luego de ser estimulados, ante diferentes concentraciones de TCH ,observando que esta  fue igualmente inhibida por diferentes concentraciones; es decir la respuesta alterada no era dosis dependiente.  En el mismo orden de conclusiones, Lau y colaboradores llegan a la conclusión de que la respuesta de los linfocitos a la estimulación con Fitohemaglutinina, medida a traves de la captación de  3H-timidina, no era diferente en  los tres períodos en los cuales los sujetos eran expuestos a placebo-TCH-placebo durante un período de 30 días.

Por lo contrario, Cushman, Khurana y Hashim publican una reducción dosis-dependiente en la formación de rosetas de células T expuestas in vitro a diferentes concentraciones de THC. Tambien Munson mostró la disminución de la reactividad dosis dependiente de las células B luego de la administración de THC.

Fue más concluyente la demostración por el equipo de Zimmerman en 1977 de una supresión de la respuesta inmune con disminución en el peso del bazo y reducción de títulos de hemaglutinina.

En la década del 80 varios experimentos en diversos modelos animales (rata, ratón, oveja, mono) demostraron la supresión de la respuesta inmune. Por ejemplo, Klein, Newton & Friedman, en 1987 observan que THC  y 11-OH THC suprime la actividad de los NK cuando se inyectan en ratones.

Incluso experimentos realizados in vitro, en placas de Petri, en células cultivada pretratamiento y postratamiento con humo de THC, confirma esta disminución de la respuesta inmune.

En esta misma línea, Lopez-Cepero et al en 1986, observaron que la adición de THC inhibe la movilidad y la capacidad fagocitaria de las partículas de levadura en macrófagos humanos.

Posteriormente y gracias a Devane y cols en 1988 y Matsuda y cols en 1990 se identificaron y caracterizaron los receptores específicos de los cannabinoides y sus ligandos endóge-nos, lo cual alumbró conocimiento del sistema endocanabinoide y de los mecanismos biológicos que llevan a la alteración del sistema inmune.

Hoy sabemos que son dos los receptores de canabinoides mas importantes, el CB1 y el CB2 , los cuales están formados por una cadena polipeptídica con siete alfa-hélices transmembrana, con 473 y 360 residuos aminoacídicos respectiva-mente. Conocemos que el receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central y en las neuronas periféricas, con poca expresividad en el sistema inmune; y que el receptor CB2, se expresa en las células del sistema inmune, variando esta expresión según el subtipo celular, células B <  células NK <monocitos <neutrófilos <linfocitos T CD8< linfo-citos T CD4.

Desde 2001, con las investigaciones de Lee sabemos que este nivel de expresión es dependiente de la estimulación y del estado de activación de la célula.

Ambos receptores se encuentran acoplados a la proteína Gi, inhibiendo la actividad de la enzima Adenilato Ciclasa, lo que conduce a la disminución de la actividad de la proteína quinasa A y,  posteriormente, a una menor unión de factores de transcripción a la región CRE, con una consecuente disfunción en la producción de IL-2, interleuquina fundamental en la respuesta celular inmune.

En concordancia con lo planteado, los equipos de investigación de  Conie y Herring demostraron que  el canabinol inhibía la unión de los factores de transcripción CREB y NF-k B (ambos importantes para la transcripción del gen de la IL-2 ) al ADN. Se ratificó adicionalmente que la inhibición en la unión al ADN se debe a alteraciones en la fosforilación de CREB, necesaria para su activación como factor de transcripción positivo y a alteraciones en la fosforilación de la proteína inhibidora I k B, evento también crítico para la liberación del NF-kB y su posterior translocación al núcleo. Si bien estos modelos son en timocitos de ratón son extrapolables a las células humanas que median la inmunidad celular.

Así hoy podemos afirmar, gracias a múltiples investigaciones, que el TCH a nivel de las células Th1 y Th2 induce un desbalance de las actividades de las mismas y que produce un aumento en las células T regulatorias.

El desbalance se hace ostensible en algunos trabajos publicados en diversos modelos animales. Así, en una de estas investigaciones se infectaron ratones con dosis subletales de L. pneumophila, desarrollando la respuesta habitual de resistencia a una infección  3 a 4 semanas después. La inyección intravenosa de THC (4 mg / kg de peso corporal) 1 día antes de la infección primaria resultó en aumento de la mortalidad por inhibición de la respuesta de defensa natural. Se observó aumento en el nivel de anticuerpos IgG1 (estimuladas por Th2) con disminución de anticuerpos IgG2 (estimulados por Th1). En la misma línea, los esplenocitos cultivados procedentes de ratones tratados con THC tenían un menor índice de linfoproliferacion indicando una deficiencia en la inmunidad mediada por células.

Otros trabajos muestran que esplenocitos de ratones normales tratados in vitro con THC y mitógeno de hierba carmín suprimieron la producción de IFN- G (citoquina asociada con Th1)  pero aumentaron la producción de IL-4 (citoquina asociada a Th2). Estos mismos esplenocitos de  ratones tratados con THC, estimulados in vitro, originaron menos interferón gamma (indicador de  menor actividad Th1). El estudio más profundo de esta línea de investigación permite demostrar  disminución del ARNm de citoquinas de células Th1, y un aumento de niveles de ARNM de citoquinas de células Th2.

Es decir que en todas las investigaciones se corrobora este disbalance inmune con predisposición a la exageración de la respuesta Th2 sobre TH1.

Graficamos a continuación los principales efectores y los efectos de los diferentes tipos de respuesta inmune post estimulación con canabis. Obsérvese que agregamos la estimulación probable de Th3 que aumenta la inmunsupresión.

Por sobre lo demostrado, hay otro mecanismo inmunosupresor de TCH, que es la inducción de apoptosis de células inmunes. Al respecto, los primeros estudios fueron llevados a cabo in vitro  por Schwarz en 1994 y por Zhu en 1998. Más tarde se realizaron varios estudios en vivo, que mostraron que la administración de THC  (10 mg / kg de peso corporal) redujo la cantidad de células con respuesta inmune en bazo y timo de animales, afectando células T, células B y macrófagos.

También esta publicada una diferencia en la apoptosis provocada por TCH  entre los linfocitos activados con mitógenos y en ausencia del mismo. Aquellos que fueron estimulados por los mitógenos presentaron menos niveles de apoptosis, debido a que los linfocitos activados tendrían una downreguation en la expresión del receptor para canabinoides CB2.

Lombardo demostró, hace poco tiempo, que la vía por la cual los canabinoides inducen  apotosis en las células T es  tanto la vía intrínseca como la extrínseca. En este orden, tanto  THC, como WH-015 (agonista sintético de receptores CB2) inducen apoptosis en las células T. La diferencia es que el JWH-015 activa tanto la vía intrínseca como la vía extrínseca, mientras que el THC disminuye la expresión del ARNm de  Bcl-2 que induce a la caspasa 1.

Otro grupo de investigadores, liderado por Lee estudiaron los efectos de un cannabinoide no psicoactivo, el cannabidiol (CBD), en la apoptosis de las células inmunitarias. Demostraron que el CDB indujo apoptosis en las poblaciones CD4 + y CD8 + de las células T en un de forma dosis-dependiente y  señalaron que la apoptosis se debió a la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS), la activación de la caspasa 8 y caspasa 3.

 

Uno de los estudios más relevantes en humanos, se realizo en macrófagos alveolares de adictos a THC.  Roth y cols observaron que los macrófagos alveolares aislados a partir de individuos adictos a la marihuana tenían una menor actividad fagocítica , disminución en la secreción de TNF-α , IL-6 y GM-CSF (proteínas importantes en la activación de las funciones efectoras y en el crecimiento y desarrollo de los macrófagos) y defecto en la producción de óxido nítrico (ON).  Por otra parte, avalando lo anterior,  Zhu et al. refieren que el THC, en dosis mayor a 10 μg/ml,  induce apoptosis macrofágica por  fragmentación del ADN y daño a nivel de la membrana celular. En cuanto al mecanismo de acción propuesto para este efecto, postulan la intervención en la via de  la caspasa 1 que convierte  PRO IL-1β a IL-1β,por un lado y Bcl-2.  El contacto de los macrófagos con THC reduce el ARNm de Bcl-2 .

En lo que respecta al compromiso de los otros efectores del sistema inmune como son las células B (que son las células con  mayor concentración de CB2 en su superficie celular) los canabinoides producen disminución de la proliferación celular y la producción de anticuerpos. Algunos informes de los estudios en seres humanos mostraron reducción en el número de células B, junto con disminución de IgG e IgM mientras que otros no mostraron cambios en el número de células B aunque revelaron un aumento de los niveles de IgE.

Sería excesivamente tedioso seguir detallando trabajos respecto a la acción de la marihuana sobre el sistema inmune.

Lo más nuevo es el descubrimiento que las acciones inmunes del THC se efectúan a traves de la estimulación de las MDSC (myeloidderived supresor cells), un grupo de células inmunes primitivas recientemente descripto con acciones inmunomoduladoras sobre diversas estirpes celulares.

Solo resumamos como corolario, que sus acciones demostradas son la inmunosupresión celular y humoral, la inhibición de formación de anticuerpos, la disminución de la función NK (o Natural Killer o linfocitaria primaria) y de la emigración leucocitaria. También el enlentecimiento en la formación de varias citoquinas y la disminución de blastogénesis ante mitógenos.

No ignoramos que hay demostrados efectos analgésicos, antieméticos y  antiproliferativos de algunos com-puestos canabinoides. Pero ese es el secreto. Son efectos de algunos compuestos que hoy pueden ser separados y sintetizados en forma aislada.

Recordemos que la marihuana o cannabis sativa tiene 483 diversos componentes químicos identificados siendo los más importante y espe-cíficos los cannabinoides (66 conoci-dos), pero también compuestos nitroge-nados (27 conocidos), aminoácidos (18), proteínas (3), glicoproteínas (6), enzimas (2), azúcares y compuestos relacionados (34), hidrocarburos (50), alcoholes simples (7), aldehídos (13), cetonas (13), ácidos simples (21), ácidos grasos (22), ésteres simples (12), lactonas (1), esteroides (11), terpenos (120), fenoles no cannabi-noides (25), flavonoides (21), vitaminas (1), pigmentos (2) y elementos (9). La mayoría de estos compuestos se encuentran también en otras plantas y animales y no son de importancia farmacológica con respecto a los efectos ejercidos por las preparaciones de cannabis.

Defender el consumo de canabis sativa en forma de planta medicinal  como paliativo es equivalente a instrumentar el consumo de opio inhalado en todas las salas prequirúrgicas. Solo el estudio científico de las propiedades medicinales y antimedicinales de toda sustancia química que utilizamos con fines recreativas, nos permitirá no arrojar conclusiones excesivamente preliminares sobre sus riesgos y beneficios.

 

Foto 1: leafy.com

Foto 2: Weed seed shop

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