Los procesos inflamatorios en la esquizofrenia: más allá de un objetivo neuroinmunológico para el tratamiento de la sintomatología psicótica.

1.299

Dr. Carlos I. Benavente Pinto –  Médico Especialista Universitario en Psiquiatría de la Universidad de Buenos Aires. Director de la Residencia Psiquiatrica Teresa de Calcuta, Tandil. Regular Member of CINP (Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum). Regular Member of PNIRS (PsychoNeuroImmunology Research Society). cbenaventepinto@intramed.net

Abstract:

Nuevas pruebas indican que la esquizofrenia se asocia con el activado periférico y central de las respuestas inflamatorias. Tales procesos parecen estar influenciados por factores ambientales, como la desnutrición y la predisposición genética, que pueden contribuir a la naturaleza progresiva de la enfermedad. También hay evidencia apreciable para sugerir que las respuestas inflamatorias activadas pueden empeorar la enfermedad en las funciones afectivas, emocionales, sociales y cognitivas; de modo que los procesos inflamatorios pueden ser particularmente relevantes para la precipitación de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.  Los  antipsicóticos  muestran una cierta actividad antiinflamatoria. Dada la limitada eficacia de los fármacos antipsicóticos disponibles en la actualidad para mejorar la sintomatología negativa y cognitiva, una mayor exploración de los mecanismos inflamatorios y antiinflamatorios puede abrir nuevas vías para la mejora del tratamiento de los síntomas afectivos, sociales, emocionales  y de las funciones cognitivas pertinentes a la enfermedad esquizofrénica.

Palabras clave: esquizofrenia, neuroinflamación, ácido kynurenico, síntomas positivos, estrés, fenotipos, depresión.

Introducción

El desarrollo del feto se lleva a cabo en un entorno privilegiado en el cuerpo de la madre. La placenta es una barrera tanto a nivel estructural como químico, que aísla al feto en desarrollo de cualquier adversidad que pueda surgir en el entorno de la madre. En situaciones donde el ambiente materno está experimentando desafíos extremos la barrera placentaria  puede llegar a ser comprometida, lo que expone a la unidad  fetoplacentaria a hormonas de estrés y citoquinas de origen materno (1; 2; 3). El desarrollo del cerebro es una secuencia de una delicada coreografía de superposición de eventos en los que el tiempo es crucial. Cualquier desviación de esta conducta puede conducir a una forma inadecuada del nacimiento programado de la migración neuronal, y/o sinaptogénesis; y en última instancia, al  compromiso en la función del cerebro. La evidencia de cada una de estas supuestas deficiencias del desarrollo se ha identificado en el estudio de muestras post-mortem de cerebros humanos obtenidas de individuos afectados por trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia, la depresión y el trastorno bipolar. (4; 5; 6; 7)

Exposición prenatal y fenotipos.

Con respecto a la esquizofrenia, las investigaciones demuestran que factores tales como la angustia materna, el duelo, embarazos no deseados, desastres naturales o una guerra, hace que los hijos tengan un riesgo potencialmente elevado a desarrollar esquizofrenia (8-14). Estos estudios, al igual que aquellos en los que se demuestran infecciones virales prenatales, indican un período de vulnerabilidad en el primer y segundo trimestre del embarazo. Otro factor que se debe tener en cuenta es el de las infecciones bacterianas y la consecuencia del LPS (Lipopolisacárido) produciendo una activación de la microglia como se detallara posteriormente, en donde los individuos afectados presentan una serie de fenotipos relacionados con la esquizofrenia en la edad adulta; como en el estudio de la inhibición  de la onda prepulso (PPI)  (15; 16; 17; 18), que es más pronunciada y se desarrolla más temprano en hombres que en mujeres. Esta anormalidad en el comportamiento, junto con el aumento de las citoquinas séricas se puede mejorar mediante el tratamiento con antipsicóticos (19). Además estos sujetos muestran alterada la expresión de la proteína GSK-3 beta (Glucógeno Sintetasa Kinasa- beta 3) en la corteza frontal, ubicación principal de la disfunción tanto en la esquizofrenia como en la depresión (20; 21).

Los puntos cardinales arriba mencionados tienen como consecuencia el aumento de citoquinas y cortisol, ambos impactaran en el desarrollo del sistema nervioso fetal y en la reprogramación de su eje HPA favoreciendo un neurodesarrollo alterado.

Fig. 1 El diagrama indica  que tanto las citoquinas y hormonas glucocorticoides deben ser consideradas como los principales factores que afectan el desarrollo del sistema nervioso fetal provocando cambios fenotípicos en la descendencia. En el caso de los modelos nutricionales es de destacar  su importancia debido a que juegan un papel crucial en el neurodesarrollo y como desencadenante de factor estresor, colaborando en el mal desarrollo cognitivo del cerebro.

Neurodesarrollo, lazos sociales y vínculos con la enfermedad mental.

El resultado de lo anteriormente expuesto, es el desarrollo de cerebros con áreas corticales y subcorticales que muestran cierta vulnerabilidad y reactividad anormal al estrés, dando como consecuencia tendencia al aislamiento y al padecimiento de enfermedades psíquicas y/o somáticas.

El estudio de los vínculos sociales ha tratado por lo general la presencia o ausencia de los mismos y su relación directa entre  salud-enfermedad, de tal manera que la presencia de lazos sociales se asocia con beneficios para la salud, mientras que la ausencia de estos se asocia con un déficit en la misma (22). El apoyo social percibido o la conexión social (la percepción de que uno es atendido, amado y valorado por los demás) predicen mejores resultados de salud, mientras que la soledad o la desconexión social (la percepción de que uno está aislado socialmente o no está conectado a los demás) predice una peor salud (23-28).

Las regiones corticales sensibles a la desconexión social incluyen la amígdala, sustancia gris periacueductal, corteza cingulada anterior (porción dorsal) y la ínsula anterior. Las regiones que favorecen la conexión social incluyen la corteza prefrontal ventromedial, el estriado ventral y el área septal. En los sujetos en riesgo de padecer psicosis dichas áreas están afectadas, favoreciendo así una tendencia al aislamiento, mayor riesgo de enfermarse, mas actividad del sistema simpático con aumento de citoquinas proinflamatorias y  abandono de tratamientos, por lo que es muy importante estimular a los pacientes para que estén conectados socialmente y poder revertir todos estos parámetros como indica la Tabla 1 (29; 30)

Tabla 1. Adaptado de  Eisenberger y cols. Se muestra la importancia de las áreas que participan en la conexión social.

Hipocampo, sistema mesolímbico y tormenta dopaminérgica.

 

Varios estudios han reportado cambios anatómicos en el hipocampo (31; 32; 33), los estudios de imagen han mostrado hiperactividad del hipocampo en pacientes con esquizofrenia (34; 35; 36), correlacionándose la misma con conducta psicótica (37). Esto sugiere que los síntomas psicóticos dopaminérgicos de la esquizofrenia pueden ser impulsados por una actividad excesiva del hipocampo.

Normalmente el hipocampo filtra la información del contexto mediante la función de las interneuronas gabaérgicas. Así también hay que tener en cuenta que las neuronas dopaminérgicas del ATV (Area Tegmental Ventral) tienen función de marcapasos, aproximadamente la mitad de ellas se encuentran inhibidas (representadas en rojo) por una entrada gabaérgica que surge del Pálido Ventral (38). El pálido ventral es una región que se activa de forma continua a un ritmo de disparo alto, que a su vez recibe una descarga discontinua inhibitoria de tipo gabaérgica (39; 40). El pálido ventral está controlado por una vía originada en el hipocampo ventral (subiculum), sus proyecciones excitan de forma controlada al núcleo accumbens y este a su vez inhibe el pálido ventral. Por lo tanto, en pacientes esquizofrénicos cuando el hipocampo ventral se excita (debido al déficit en el procesamiento por falla en el desarrollo de neuronas gabaérgicas en esta región), se facilita una liberación de glutamato de manera exacerbada hacia el núcleo accumbens. Esto genera una corriente de GABA al pálido ventral,  liberando así el resto de la actividad del marcapasos del ATV, produciendo tormentas dopaminérgicas durante las crisis de los pacientes; actividad que se mantiene sostenida por el estímulo glutamatérgico del núcleo pedúnculo pontino  (41; 42). Esto explicaría que las recaídas que sufren estos pacientes son por estímulos que resultan estresantes debido a la falta de procesamiento por parte del hipocampo. Por otra parte tenemos que tener en cuenta el sustrato neuroanatómico de la enfermedad debido a que si se afecta la excitabilidad del ATV por estrés tendríamos que utilizar fármacos que muestren más selectividad límbica que estriatal y con afinidad por los receptores D1 como olanzapina y clozapina (43), hecho que favorece la red cortical prefrontal. Figura 2.

 

Fig. 2 En la relación normal hipocampo- contexto se aprecia aproximadamente el 50% de las neuronas dopaminérgicas inhibidas (representadas en rojo en el ATV), hecho que no sucede en pacientes esquizofrénicos debido a que carecen de la capacidad de filtrar estímulos, producto de su alteración en el hipocampo durante el neurodesarrollo, por lo que todas las reacciones vivenciales son potencialmente estresantes y capaces de desencadenar una crisis o recaída. Adaptado de A. A. Grace 2012 (44)

La depresión y la vía de la L- Kynurenina.

 

Los episodios repetidos de recaídas a lo largo del tiempo, sumado a la sintomatología positiva, empeoramiento de las funciones cognitivas, el aumento de los glucocorticoides, múltiples situaciones estresantes y el aumento de citoquinas proinflamatorias; produce un estímulo sostenido del sistema nervioso simpático generando aproximadamente en un 60 % enfermedad depresiva en pacientes esquizofrénicos (45). La depresión en pacientes esquizofrénicos es una de las causas más importantes de suicidio y la consecuencia de ella es el aumento de citoquinas proinflamatorias a nivel del sistema nervioso central como la IL-1, IL-6, TNF-alfa que van a ser causantes de la depleción del L- triptofano con la posterior disminución de serotonina. Es acá donde las citoquinas proinflamatorias toman un papel crucial ya que estimulan a la vía de la L- Kynurenina cerebral, a las enzimas indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO) y al triptófano 2,3 dioxigenasa (TDO) produciendo una disminución en la concentración del L-triptofano cerebral. Dichos cambios generan un aumento de la L-Kynurenina en el SNC. La microglia de los pacientes con esquizofrenia muestra una alteración de la enzima KMO (Kynurenina 3- monoxigenasa) con lo cual la L-Kynurina es captada por las enzimas Kynureninas Aminotranferasas astrocitarias y se transforma en ácido kynurénico.

 

Fig. 3. Adaptado del trabajo de Ikwunga Wonodi and Robert Schwarcz 2010 (46). El Acido Kynurenico  responsable de múltiples fallas cognitivas, conducta social inapropiada y déficit atencional;  bloquea entre otras cosas al receptor NMDA produciendo así una hipofunción de la corteza prefrontal. Además este metabolito produce una dificultad en la atención sostenida y en los trastornos afectivos por producir un estado hipodopaminérgico en neuronas mesencefálicas.

Sobre la observación y el diagnóstico.

Es de importancia tener en cuenta en esta enfermedad el marco observacional de la misma, la identificación de los delirios y las alucinaciones en la psicosis no genera mayores dificultades  pero su clasificación no ha sido sencilla.

Los criterios utilizados para distinguir  estas diferentes entidades psicóticas se basan en la duración de la enfermedad, el consumo de sustancias asociado, extrañeza de los delirios y la presencia de depresión o manía. (47-50)

Si vemos la dimensionalidad de la clínica de la psicosis podemos dividir este grupo en sintomatología de mejor pronóstico, como lo es el grupo de pacientes que padece una desregulación afectiva y los pacientes que tienen un peor pronóstico de enfermedad, que son los que presentan una alteración en el neurodesarrollo. Ambos grupos de pacientes son vulnerables a situaciones estresantes  conformando un grupo representado por la sintomatología psicótica positiva y negativa, el deterioro cognitivo, la depresión y la manía, formando la figura de un pentágono (51). Fig. 4 a. Es por ello que debido a la complejidad en el diagnóstico que tenemos en las diversas entidades vemos que podemos incorporar tres combinaciones categóricas que se pueden aplicar a la esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno esquizoafectivo. Acá juega un rol muy importante la vía de la L- Kynurenina cerebral ya que se encuentra alterada en las tres entidades mencionadas anteriormente, y nos guiaría para poder comprender la etiología de uno de los diagnósticos más controvertidos en la psiquiatría; el trastorno esquizoafectivo (52). Fig. 4 b.

El 60% de los pacientes con esquizofrenia en algún momento de su vida padecerán sintomatología depresiva, por lo que debemos tener presente las categorías y dimensiones de la misma.

Fig. 4 A. Se expresan las dimensiones en cada una de las aristas de la figura geométrica, obsérvese en la parte superior que la sintomatología de mejor o peor pronóstico coincide con la porción inferior del gráfico en cuanto a si la desregulación es afectiva o se corresponde a una alteración en el neurodesarrollo. En la figura B se ve el predominio de las categorías (verde) en las diferentes entidades psicóticas.

Relación inflamación – esquizofrenia – terapia antipsicótica.

Existe un interés creciente en identificar a los sujetos cuando están en la fase prodrómica de la enfermedad (53). Estos síntomas parecen implicar numerosas pero sutiles alteraciones sociales y cognitivas pero además puede implicar formas atenuadas de síntomas positivos (54).

La evidencia indica que el tratamiento a largo plazo con antipsicóticos típicos y atípicos puede incrementar la actividad antiinflamatoria  por el aumento de producción periférica de sIL-R (receptores solubles de interleuquinas) como las sIL-1RA, sIL-2R e IL-10 (55; 56; 57; 58; 59; 60) y por la reducción concomitante de citoquinas  proinflamatorias  tales como IL-1β, IL-6 sIL-6R, TNF-α (61; 62; 63). La no reducción de IL-6 durante el tratamiento psicofarmacológico indicaría resistencia al mismo (64; 65).

En base a esto es interesante ver el desequilibrio que hay entre las citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias que ocurre en el cerebro de estos pacientes y su consecuente sintomatología clínica. Debido a esto uno podría suponer efectos beneficiosos en la terapia antiinflamatoria en los primeros estadios de la psicosis (66), algo que todavía no está fuertemente demostrado, como se describe en la figura 5 (67).

Figura 5: Al principio el aumento de la actividad proinflamatoria (línea roja) coincide con un incremento en la sintomatología (línea naranja), que se puede interpretar como fase prodrómica o de alto riesgo clínico. Con el aumento de la actividad proinflamatoria tenemos el pico de síntomas psicóticos. El declive de la sintomatología coincide con el descenso de la actividad de citoquinas proinflamatorias por la modulación de la terapia antipsicótica que además coincide con un aumento de citoquinas antiinflamatorias (línea verde). (U. Meyer  y cols. 2011).

Los antipsicóticos atípicos se están convirtiendo en los medicamentos estándar para el tratamiento de la esquizofrenia debido a su mayor tolerabilidad, eficacia y mejora en los síntomas negativos (68, 69). Informes recientes han sugerido la posibilidad  que tanto los antipsicóticos atípicos como los típicos tienen propiedades farmacológicas que producen efectos neurotróficos, neurogénicos y neuroprotectores específicos en presencia de BDNF, y con esto favorecer la neurogénesis y neuroprotección del sistema nervioso central además de inhibir  a la proteína GSK-Beta 3 (Glucógeno Sintetasa Kinasa-Beta 3) y con esto inhibir la apoptosis (70). Además se demuestra que los antipsicóticos típicos como atípicos producen  disminución a nivel periférico y central de los niveles de citoquinas proinflamatorias, tales como las IL-2, IL-6 y TNF-α (71). La principal fuente de origen en el sistema nervioso central de estas citoquinas se considera que es por el activado de la microglia en pacientes con esquizofrenia (72).

Se demostró que tanto la olanzapina como la risperidona inhiben la liberación de radicales libres de oxido nítrico (NO) a partir de la microglia activada y de citoquinas pro-inflamatorios tales como IL-1β, IL -6, y TNF-α. (73). Estos resultados se evidencian con el resto de los antipsicóticos  típicos y atípicos debido a que la microglia es rica en receptores D2, quedando así su actividad modulada por la acción de dichos fármacos (74) como se observa en la tabla 2.

 

Conclusiones:

Es importante tener presente, sobretodo dentro del campo preventivo, la importancia de los déficits nutricionales en la etapa gestacional y durante los primeros años de crecimiento. El aumento de la vulnerabilidad al estrés que tienen estos pacientes hace que se desencadenen respuestas neuroinflamatorias que van a condicionar el cuadro clínico de la enfermedad y que debe ser correlacionado cuidadosamente dentro de un marco observacional teniendo en cuenta los puntos dimensionales y de categorización de las psicosis. Los antipsicóticos típicos y atípicos mejoran la actividad inflamatoria e inhiben el estrés oxidativo al modular a la microglia produciendo efectos neurotróficos, neurogénicos y  neuroprotectores específicos además de inhibir  a la proteína GSK-Beta 3 y con esto detener la apoptosis del sistema nervioso central. De esta manera tendríamos un abordaje más integral en el tratamiento de la esquizofrenia logrando así una mayor calidad de vida en estos pacientes.

Conflicto de intereses:

El autor no representa ningún conflicto de interés.

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